痛风炎症的自发缓解机制研究：
IL-37又称为IL-1F7，属于IL-1家族，是新近发现的参与固有免疫应答的重要炎症抑制因子。近年IL-37被认为是炎症性和自身免疫性疾病的潜在治疗靶点。我们前期研究中，通过检测痛风患者血清和关节液IL-37水平，细胞内IL-37mRNA表达情况，体外MSU刺激促进人外周血单个核细胞IL-37表达以及人急慢性痛风病理中IL-37的表达，首先证实了IL-37参与痛风炎症过程。在此基础上，我们进一步通过小鼠痛风关节炎模型，使用重组人IL-37进行干预，结果显示rhIL-37不管是低剂量还是高剂量，预防还是治疗都起到了明显缓解痛风急性炎症的作用，并且炎症的缓解并不依赖于TGF-β。在体外细胞实验中，我们也观察到了一致的结果。我们团队首次证实IL-37参与痛风炎症缓解过程，在体内外痛风模型证实IL-37具有独立于TGF-β的显著抑制痛风炎症作用。
痛风巨噬细胞的炎症和代谢机制研究：
代谢重编程调控痛风巨噬细胞的炎症和极化状态。在前期痛风大鼠关节炎和MSU细胞模型上已证实，在痛风炎症和自发缓解过程中，巨噬细胞发生了M1向M2的极化过程。M1型巨噬细胞由无氧糖酵解、戊糖磷酸代谢途径提供能量。M2型巨噬细胞由有氧糖酵解、氧化磷酸化和脂肪酸氧化途径提供能量。我们已观察到GSK-3β可能连接炎症和代谢的关键分子，IL-37-GSK-3β-线粒体代谢重编程具有调控痛风巨噬细胞极化的作用，相关机制研究正在进行中。
痛风巨噬细胞吞噬作用检查点研究：
痛风自发缓解过程中M2极化表现为单核/巨噬细胞对MSU的非炎性摄取和清除，我们前期研究证实IL-37通过Mertk介导了巨噬细胞对MSU的非炎性吞噬。Mer酪氨酸激酶（Mertk）是TAM蛋白酪氨酸激酶受体亚家族成员之一，在凋亡细胞的清除、固有免疫应答以及炎症反应中有重要作用，是M2c巨噬细胞的吞噬检查点。我们前期研究结果显示在痛风体内外模型中，IL-37能通过Mertk促进SOCS3表达、减少pro-IL-1β产生，抑制NALP3活化，Mertk抑制剂部分逆转了这一作用；另外在吞噬功能研究中显示，Mertk能调节巨噬细胞吞噬功能，Mertk抑制剂明显减弱了巨噬细胞对MSU的吞噬作用。MertK作为巨噬细胞吞噬检查点在痛风炎症和自发缓解中的作用机制正在进一步研究中。
急性痛风发作期尿酸代谢机制研究：
嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄障碍可导致血尿酸增高，后者是痛风的致病基础，而在临床实践中发现急性痛风发作期部分患者血尿酸水平可出现下降。在前期的临床研究中，我们团队通过收集痛风及高尿酸血症患者的血尿酸、24小时尿尿酸水平等临床数据，发现急性痛风发作期患者血尿酸水平下降与急性炎症期尿酸排泄增加相关，并通过细胞体外实验和小鼠体内实验进行了验证，同时进一步研究发现尿酸排泄增加与高尿酸背景下的炎症刺激相关，PI3K/Akt通路参与其调控。肠道尿酸排泄作为目前尿酸代谢研究的热点，我们团队前期的研究已证实急性痛风发作期肠道尿酸排泄增加，而最新研究报道肠道原位巨噬细胞在维持肠道稳态中发挥着重要作用，我们团队对于肠道原位巨噬细胞在急性痛风发作期时的变化及对肠道尿酸排泄的影响目前正在进一步研究中。
相关论著
- Liu L, Zhu X, Zhao T, Yu Y, Xue Y, Zou H. Sirt1 ameliorates monosodium urate crystal induced inflammation by altering macrophagepolarization via the PI3K/Akt/STAT6 pathway. Rheumatology (Oxford). 2019 May 18.
- Zhao T, Lv X, Cao L, et al. Renal excretion is a cause of decreased serum uric acid during acute gout. Int J Rheum Dis. 2018 Sep;21(9):1723-1727.
- Zheng SC, Zhu XX, Xue Y, Zhang LH, Zou HJ, Qiu JH, Liu Q. Role of the NLRP3 inflammasome in the transient release of IL-1β induced by monosodium urate crystals in human fibroblast-like synoviocytes. Journal of Inflammation, 2015 Apr, 12:30.
- Wang J, Zhu XX *, Liu L, Xue Y, Yang X, Zou HJ. SIRT1 prevents hyperuricemia via the PGC-1α/PPARγ-ABCG2 pathway. Endocrine. 2016 Aug;53(2):443-52.
- Liu, L. Xue Y, Zhu Y, Xuan D, Yang X, Liang M, Wang J, Zhu X, Zhang J, Zou H. Interleukin 37 limits monosodium urate crystal-induced innate immune responses in human and murine models of gout. Arthritis Research & Therapy, 2016. 18(1): p. 268.
- Chen H, Zheng S, Wang Y, Zhu H, Liu Q, Xue Y, Qiu J, Zou H, Zhu X*. The effect of resveratrol on the recurrent attacks of gouty arthritis. Clin Rheumato. 2016 May;35(5):1189-95.